Humler er bytte for forholdsvis få predatorer. De fleste edderkoppspinn er for spinkle til å fange humler. Noen edderkopper som sitter gjemt i blomster kan derimot fange humler. Fugler unngår som regel humler på grunn av giftbrodden, men særlig tornskate, vepsevåk og fluesnappere kan ta humler. Det er også observert at meiser, stær og steinskvett har tatt humler. Grevling, mår, mink, rev og spissmus kan også ta humler. Grevling og bjørn er også kjent for å grave opp humlebol.

En del insektarter er kjent for å være parasitter på humler. Eksempler er parasittiske fluer som vepseflua Sicus ferrugineus, blomsterflua Volucella bombylans og spyflua Brachiocoma devia som legger sine egg i humlebol. Deres larver lever på humlenes larver og pupper. Særlig plagsom for humlene er nattsommerfuglen humlebolvoksmott,Aphomia sociella som spiser nesten alt av organisk materiale i bolet.

Det finnes også et stort antall virus, bakterier, sopp, protozoer, midd og rundormer som er tilknyttet humler. En amerikansk undersøkelse har vist at noen humlearter har gått tilbake med opptil 96 % i løpet av de siste 20 år (Cameron et al. 2011). En medvirkende årsak er trolig den parasittiske soppen Nosema bombi (Microsporidia).

Nylig er det vist at humler rammes av sykdomsvirus som tradisjonelt er knyttet til honningbier og at dette er et nokså vanlig fenomen. Det samme gjelder også for smitte fra oppdrettshumler til stedegne humler (Meeus et al. 2011). Først ble det kjent at vingedeformasjonsvirus (DWV) kan overføres fra honningbier til humler (Fürst et al. 2014), og nylig er det også dokumentert at fire andre sykdomsvirus tilknyttet honningbier kan smitte til humler (McMahon et al. 2015). Hvordan dette smitter er lite kjent, men en teori er at det det skjer via blomsterbesøk og pollen.